聶廣軍，現(xiàn)任國家納米科學(xué)中心人事處處長、黨委委員。研發(fā)能在人體內(nèi)執(zhí)行復(fù)雜功能的智能納米機(jī)器人，實現(xiàn)對人類重大疾病的精準(zhǔn)診療，是科學(xué)家長期追逐的偉大夢想。聶廣軍長期致力于抗腫瘤智能納米藥物研究，提出了“利用智能納米技術(shù)、精確調(diào)控腫瘤微環(huán)境，實現(xiàn)高效綜合治療”的先進(jìn)學(xué)術(shù)思想。其研究團(tuán)隊在研發(fā)活體內(nèi)執(zhí)行復(fù)雜生物學(xué)功能的智能納米藥物和納米機(jī)器方面取得突破性進(jìn)展，提出一系列創(chuàng)新性的抗腫瘤治療方案，產(chǎn)生了重大國際學(xué)術(shù)影響。

2002年起，聶廣軍先后在加拿大麥吉爾大學(xué)和西蒙莎菲大學(xué)求學(xué)和工作，長期從事生物醫(yī)學(xué)相關(guān)的研究和轉(zhuǎn)化。2008年回國后一直積極與加拿大、美國、英國和澳大利亞等國家展開實質(zhì)性長期的合作，不斷推動相關(guān)學(xué)科的國際合作。聶廣軍在國際納米生物學(xué)和納米藥物領(lǐng)域具有較高的學(xué)術(shù)聲望和影響力，他是澳大利亞昆士蘭大學(xué)的榮譽(yù)教授，美國Methodist Hospital Research Institute的兼職研究員，英國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的Advanced Newton Scholar。聶廣軍研究員主持中國科學(xué)院盧嘉錫國際交叉合作團(tuán)隊，組織美國、英國、新加坡和中國科學(xué)院等單位10余名著名科學(xué)家，在腫瘤微環(huán)境智能調(diào)控型納米藥物方面聯(lián)合科技公關(guān)，取得了顯著的科研成果，獲得了北京市2020年自然科學(xué)獎一等獎和中國藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)獎二等獎等榮譽(yù)。他在2022年入選美國醫(yī)學(xué)與生物工程院會士，這是美國醫(yī)學(xué)與生物工程技術(shù)領(lǐng)域的最高學(xué)術(shù)榮譽(yù)。聶廣軍在促進(jìn)國際合作、國際人才培養(yǎng)和交流方面，發(fā)揮了重要的作用。

精確栓塞腫瘤血管的納米機(jī)器人

基于先進(jìn)DNA納米自組裝技術(shù)，聶廣軍研究團(tuán)隊構(gòu)建了一種能夠精確、安全栓塞腫瘤血管的納米機(jī)器人，歷史上首次實現(xiàn)利用智能納米機(jī)器人在動物活體血管內(nèi)穩(wěn)定工作。該納米機(jī)器人具有管狀結(jié)構(gòu)，可以通過DNA適配體選擇性結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞表面特異性表達(dá)的核仁素，同時適配體作為響應(yīng)性的分子開關(guān)，打開DNA納米機(jī)器人，在腫瘤部位可控釋放強(qiáng)效促凝分子凝血酶，進(jìn)而特異性誘導(dǎo)腫瘤血管形成血栓，阻斷血供，“餓死”腫瘤。DNA納米材料能夠以完全可編程的方式自發(fā)組裝，定點、定量地將不同活性分子裝載在三維結(jié)構(gòu)的特定位置，大大增強(qiáng)體內(nèi)行為的可控性和可預(yù)測性。體內(nèi)研究表明，DNA納米機(jī)器人對血管豐富的腫瘤類型（如肝癌、黑色素瘤和肉瘤）療效最為顯著，可以使75%的荷瘤小鼠達(dá)到腫瘤完全消退，在小鼠和巴馬豬模型中顯示出良好的生物安全性和免疫惰性。

DNA納米機(jī)器人可以直接作用于血管內(nèi)皮，從根本上避免了靶向腫瘤細(xì)胞需要穿越的血管和腫瘤屏障，提高療效。更引人注目的是，該策略使得凝血酶這一傳統(tǒng)上認(rèn)為無法靜脈注射的蛋白藥物安全地通過血液循環(huán)遞送，極大地拓展了潛在可能應(yīng)用于抗腫瘤治療的藥物范疇。抗腫瘤納米機(jī)器人技術(shù)代表了未來人類精準(zhǔn)藥物設(shè)計的全新模式。

本研究首次實現(xiàn)了納米技術(shù)輸運高活性生物分子，在生物活體內(nèi)實現(xiàn)復(fù)雜的腫瘤特異性識別和抗腫瘤功能，屬于智能納米藥物遞送技術(shù)中的巔峰技術(shù)。論文（Nature Biotechnology 2018，36，258-264）發(fā)表后備受學(xué)術(shù)界和公眾的關(guān)注，受到國內(nèi)外多家權(quán)威期刊重點推薦，100多家媒體廣泛報道，被美國《The Scientist》雜志評選為年度科技進(jìn)步之一，并入選了2018年“中國科學(xué)十大進(jìn)展”。

聶廣軍團(tuán)隊將前述創(chuàng)新性研究作為基礎(chǔ)，進(jìn)一步發(fā)展了基于促凝因子“定點”栓塞腫瘤血管的聯(lián)合治療策略。腫瘤組織邊緣的癌細(xì)胞由于能從鄰近的正常組織得到養(yǎng)分，難以被血管栓塞療法徹底清除，因此單純使用血管栓塞劑治療的腫瘤易在停藥后復(fù)發(fā)。聶廣軍團(tuán)隊據(jù)此開發(fā)了生物相容的殼聚糖智能納米系統(tǒng)，同時負(fù)載促凝因子凝血酶和化療藥物阿霉素，實現(xiàn)特異性靶向栓塞腫瘤血管的同時，促進(jìn)化療藥物同步富集到無血供或不依賴血管生長的腫瘤邊緣區(qū)域，進(jìn)一步提高血管栓塞療法的治療效果。作為前述凝血酶栓塞療法的拓展應(yīng)用，本研究為開發(fā)基于調(diào)控腫瘤血管微環(huán)境的聯(lián)合療法提供了新的思路，對提高已有栓塞療法療效的方案設(shè)計具有重要指導(dǎo)意義。成果發(fā)表于《自然》集團(tuán)重要刊物Nature Biomedical Engineering 2020，4，732–742。

定點清除腫瘤血小板的智能納米療法

腫瘤血管微環(huán)境在為腫瘤組織提供養(yǎng)分的同時，亦是靜脈注射的藥物進(jìn)入腫瘤的必經(jīng)之路。腫瘤組織中的炎癥細(xì)胞能夠持續(xù)造成血管內(nèi)皮損傷，但微環(huán)境中大量活化的血小板通過內(nèi)皮黏附和分泌損傷修復(fù)因子，維護(hù)了血管的完整性，阻礙了納米藥物穿過血管內(nèi)皮進(jìn)入腫瘤組織。

聶廣軍團(tuán)隊創(chuàng)造性地構(gòu)建了一種靶向敲除腫瘤局部血小板的多層智能納米結(jié)構(gòu)，外層載帶血小板抗體，內(nèi)核包裹化療藥物阿霉素。在腫瘤微環(huán)境中，該體系外殼對腫瘤血管內(nèi)皮表面高表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）產(chǎn)生特異性響應(yīng)，可控釋放抗血小板抗體和載帶化療藥物的納米內(nèi)核，通過定點清除腫瘤組織中的血小板，擴(kuò)大血管內(nèi)皮間隙，從而增加內(nèi)核中納米化療藥物的瘤內(nèi)富集。這一智能響應(yīng)的體系還避免了血小板抗體造成非特異性出血的風(fēng)險。該研究工作是首次將血小板局域敲除這一學(xué)術(shù)原理應(yīng)用于納米載體遞送增效，發(fā)展了一種具有普適性的增加腫瘤血管通透性的新技術(shù)，可用于化療、小分子藥物和免疫治療等的增效減毒，且對血管不夠豐富因此不適用栓塞療法的腫瘤亦可適用。該成果在《自然》集團(tuán)重要刊物（Nature Biomedical Engineering2017，1，667-679）發(fā)表后引起了國際同行的廣泛關(guān)注和引用。

創(chuàng)新天然膜泡改造技術(shù)實現(xiàn)個體化腫瘤免疫治療

細(xì)胞外泌體（exosomes）是由活細(xì)胞分泌的直徑為30-100nm的膜結(jié)構(gòu)囊泡，包含多種來自細(xì)胞母體的活性生物分子，在細(xì)胞間信號傳遞和物質(zhì)交換方面有重要生物功能。作為天然來源的納米結(jié)構(gòu)，外泌體在藥物輸運方面顯示出獨特的仿生活性。聶廣軍團(tuán)隊長期致力于拓展天然膜泡改造技術(shù)在抗腫瘤納米藥物方面的應(yīng)用，團(tuán)隊前期通過基因工程改造，使外泌體表面表達(dá)腫瘤組織靶向肽iRGD，賦予其腫瘤靶向特征，是國際上利用天然膜泡結(jié)構(gòu)遞送抗腫瘤藥物的奠基性研究工作之一（Biomaterials2014，35，2383-90；ESI高引頻論文）。

在前期研究的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊進(jìn)一步將天然膜泡改造技術(shù)應(yīng)用于細(xì)菌外膜囊泡（OMV）結(jié)構(gòu)。OMV作為細(xì)菌來源的天然膜泡，具有獨特的體內(nèi)免疫效應(yīng)，臨床上已作為抗感染疫苗的免疫佐劑使用。聶廣軍團(tuán)隊創(chuàng)新性結(jié)合基因工程改造和分子膠水技術(shù)，開發(fā)了國際上首個基于OMV的腫瘤疫苗平臺。將多肽分子膠水的一端融合表達(dá)在OMV膜上，另一端與腫瘤抗原連接，兩者混合后發(fā)生快速的共價結(jié)合。該研究建立的是一種高效的“即插即用”型腫瘤疫苗平臺，能夠根據(jù)不同病人、腫瘤的抗原表達(dá)特點，將“定制”的抗原組合快速展示在囊泡表面，更加符合復(fù)雜多變的臨床需求，有望解決現(xiàn)有免疫治療應(yīng)答率低的瓶頸問題。相關(guān)工作發(fā)表在Nature Communications2021，12，2041。

此外，針對臨床中腫瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和相關(guān)腫瘤疫苗設(shè)計的難點，聶廣軍團(tuán)隊進(jìn)一步開發(fā)了一種個性化的雜合膜納米腫瘤疫苗，巧妙利用納米技術(shù)，將含有腫瘤抗原信息的腫瘤細(xì)胞膜和天然帶有佐劑活性的細(xì)菌內(nèi)膜融合展示于聚合物納米顆粒表面。疫苗中的細(xì)菌膜成分向機(jī)體免疫系統(tǒng)提供免疫刺激信號，使得源于患者“自體”的腫瘤膜能夠同時高效被樹突狀細(xì)胞攝取，提高腫瘤抗原的遞送和呈遞效率。該納米疫苗的最大特色，是能夠在無需鑒定腫瘤抗原的情況下實現(xiàn)個性化免疫治療，從根本上解決腫瘤抗原鑒定困難、單一抗原免疫原性弱的問題；由于佐劑成分使用的是不含有細(xì)菌脂多糖的細(xì)菌內(nèi)膜，該疫苗更不易引起細(xì)胞因子風(fēng)暴等免疫治療相關(guān)的副作用，臨床應(yīng)用前景十分廣闊。